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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
追逐“共富梦”的村支书张明忠：大家富，才是富******
(新春走基层)追逐“共富梦”的村支书张明忠：大家富，才是富
中新网张家界1月18日电 题：追逐“共富梦”的村支书张明忠：大家富，才是富
作者 白祖偕 邓霞 张雪盈
张明忠是湖南张家界永定区的名人。他是土生土长的官黎坪街道仙人溪村人，曾常年在外打工，2012年从广东回张家界创业，取得佳绩后又挑起仙人溪村党支部书记这副担子，为家乡谋发展，为乡亲谋福利。
从张家界响当当的“大老板”到仙人溪村赤诚为民的“领头羊”，张明忠靠的是建设家乡的一腔热血。他说：“自己富，不是富；大家富，才是富。我是党员，有责任也有义务为家乡发展和乡亲致富作贡献。”
仙人溪村村部。 受访者供图抓党建凝聚涣散民心
仙人溪村是张家界永定区最大的村，2016年由原仙人溪、犀牛潭、熊壁岩三个村合并而成，村情复杂、民风彪悍，村干部各自为政，工作相互掣肘是基本村情。2019年，合村后的第二任村党总支书记和副书记受到免职处理。这时，党组织想到了从仙人溪村走出去的“能人”张明忠，希望他能挑起支书这副重担，稳定村局面，带领村民致富。
“任村支书这事我从来没想过，总担心干不好。”张明忠说，他之前常年在外打工、创业，对村里的情况并不太熟悉，且当时他的事业正蒸蒸日上，每年纯利润都上百万元，也是分身乏术。“但党组织找我谈了四次话，让我坚定了挑起这副担子的决心。”最终，张明忠将产业交给家人打理，自己全身心地投入到村务工作中。
如何增强党员干部凝聚力，让大家勠力同心，成为张明忠面临的第一道“拦路虎”。担任村党总支书记后，他便把抓乡村党组织建设作为首要任务，严格落实“三会一课”、主题党日活动、组织生活会、民主生活会等组织生活制度，提高党组织生活质量；扎实开展党史学习教育，用党的创新理论武装头脑、指导工作；学习先进经验和特色做法，大力推进党支部标准化规范化建设；建立健全村“两委”工作制度，坚持“民主管理，村务公开”，促进各项事业公开透明、顺利开展。
“村里实行了村务、财务、党务三公开制度，采取重大事项一事一议，小事召开两委会研究，大事通过代表会、党员会，甚至村民大会民主决策，保证村里各项工作在民心稳定的条件下开展。”张明忠说，村里的大事小事都充分体现村民自治和村民参与，既增加了工作透明度，也消除了隔阂和疑虑，更好地赢得了村民的理解和支持。
“我们还大力培养入党积极分子，同时注重发挥乡贤、老党员、年轻人的作用，成立乡贤会、老村干部会与乡村振兴先锋队，使其与党员大会形成联动，提升村民的主人翁意识与责任感。”张明忠说，干工作首先要抓人心，只有大家心往一处想、劲往一处使，工作才能顺利开展起来。
在党建引领下，张明忠带领全村党员干部在脱贫攻坚、疫情防控、乡村振兴等“大考”中凝心聚力、真抓实干，切实为村民办实事、解难题，仙人溪村逐渐呈现经济向好、积极向上的景象，干群关系也大为改善。
“老百姓的眼睛是雪亮的，谁为他们谋福利，他们就支持谁。”湖南省外事办驻仙人溪村乡村振兴工作队队员刘牧说，如今的仙人溪村，已从“上访村”成为永定区党建工作免检村，张明忠还高票当选为永定区第八届区人大代表。
仙人溪村党员参加主题党日活动。 受访者供图抓基础改善投资环境
从张家界永定城区驱车前往仙人溪村，沿着平整的山路蜿蜒而上，40多分钟后就到达仙人溪村部。
一路看看车窗外的风光，车程十分轻松。但在三年前，基础设施落后还是制约仙人溪村发展的重要因素之一。“要想富，先修路。”自2020年初起，张明忠就通过多方筹集资金，带领村班子成员、村民，全力投入到通组公路的建设上。
“以前这里只能走土路进出，年年整路年年冲损。”张明忠指着连接犀牛潭片与仙人溪片的通组道路说，道路没硬化前，稍重的车辆经过就会在路面留下大坑，遇上雨天更是泥泞难行。他上任后还专门聘请附近的一位村民每日对路面进行清理、修整。但这种方法治标不治本，吃力不讨好。
为彻底解决这些“肠梗阻”道路，村里2020年初首先硬化了仙人溪片1.78公里的通村主干道，2020年底又硬化了熊壁岩片的2.1公里通组公路，2022年又重新启动涉及四个村民小组400多人、长2.8公里的省级扶贫道路硬化项目，共筹措资金460余万元。
随着“肠梗阻”道路打通，仙人溪村未经雕琢的美丽风光让越来越多的游客“不请自来”。2022年夏日，仙人溪村日均游客上千人，虽暂无门票收入，但庞大的人流仍给村里带来可观的消费收入。
为改善村民饮水难题，2022年张明忠充分利用省级乡村振兴重点帮扶村驻仙人溪村这一资源，多次与湖南省外事办驻村干部对接水池建设项目，使困扰村民多年的饮水问题得到解决。
仙人溪村熊壁岩海拔高、气温低，加之山顶地势较平坦，土层肥沃，村支两委因地制宜，在此大力发展高山反季节蔬菜。为拉长产业链，增加附加值，实现三产融合，张明忠积极争取省级驻村工作队帮扶和支持，与步步高集团签订战略合作协议，并多方争取资金在杆子坪易地扶贫安置点修建面积达700平方米的综合服务大楼，用以建立蔬菜分拣中心和综合服务超市，纳入村集体统一管理。
“现在交通便利了，综合服务大楼建成后，不仅可以保护熊壁岩高山反季节蔬菜的销路和价格，还能带动周边村镇民众种植蔬菜。”张明忠说，该项目投产后，仅分拣中心就可以解决30人以上的就业，带动间接就业200多人。
仙人溪境内的小天门景观。 张雪盈 摄抓资源激活产业发展
仙人溪村境内的大峡谷奇峰兀立、山清水秀，其标志性景观——小天门令文人墨客流连忘返；熊壁岩山顶海拔超1300米，四周悬崖绝壁，其山体与天门山、七星山合称张家界三大绝壁高山。
“仙人溪村环境优美，植被覆盖率达98%，且处在张家界市1小时生活圈内，发展旅游大有可为。”一次偶然的机会，张明忠发现两名美术爱好者石给给、李嗯嗯在仙人溪村长住写生，其作品精良、笔触细腻，在社交平台反响热烈。为让两人安心在此创作，张明忠自掏腰包为其改善居住环境；同时思考该如何利用村里的自然生态资源，发展产业经济。
好消息来得猝不及防。专心从事艺术创作的石给给和李嗯嗯精品不断，很快便引起一位上海投资人的关注。后者决定与两人合作，在仙人溪村建设一期投资6000万元的“失落山谷”项目。该项目计划打造一个集文化、艺术、创意、旅游、健康、民宿等于一体的产业基地，吸引艺术家和高阶人群来此创作、休闲，再通过他们的作品持续向外推介“失落山谷”和仙人溪村。
在张明忠看来，仙人溪村山美水好，其上游地段属一级饮用水源保护区，发展产业需慎之又慎。“失落山谷”项目不在水源保护区内，又能践行“绿水青山就是金山银山”的理念，与村里的发展思路十分吻合。
“产业兴旺是乡村振兴的重要基础。”张明忠介绍说，湖南省委外事办驻村工作队和村支两委都十分重视产业发展，除“失落山谷”项目外，近两年来还签约了博落回中草药种植项目、仙人溪村国际艺术村项目、仙人溪村农业文化旅游综合产业园等，既增加了村集体经济收入，又解决了村民务工难的问题，村民收入随之得到成倍增加。
目前，仙人溪村支两委与湖南省委外事办派驻工作队共同拟定了《仙人溪村乡村振兴产业发展规划》，有序推进农村资源变资产、资金变股金、农民变股东，积极促进各项产业发展。
张明忠及村“两委”班子成员三年的奋斗换来了丰硕回报。2022年，仙人溪村村集体经济收入预计可达70万元。“这里面有部分是爱心企业的捐赠，但随着‘失落山谷’等项目陆续建成投产，未来两到三年内村集体经济还将继续增长，可为村民做更多实事。”张明忠说，去年村里有9个孩子被大学录取，是近年来成绩最好的一年。村里不仅召开了优秀学子表彰大会，还为他们颁发了村级奖学金，勉励他们将来更好地回报社会、回报家乡。他上任前村里欠下的旧债也在陆续偿还，预计未来两年内能全部结清。
看着仙人溪村蒸蒸日上的发展态势，张明忠的“共富梦”更加明晰：加快乡村振兴步伐，让更多年轻人看见家乡的发展机会，吸引他们返乡创业、就业，为仙人溪村的后续发展注入源源不断的活力。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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